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Mit der Zeit sammelt sich viel Krams an der eigentlich gelöscht ist. Das sorgt teilweise für langsames Verhalten der Mail.app.
Unter Outlook gibts dazu die Funktion “Postfach komprimieren. Unter OSX ists ein kleines bisschen anders.

Lösung

Mail beenden
Terminal öffnen und das hier eingeben

    sqlite3 ~/Library/Mail/V2/MailData/Envelope Index vacuum;

Das baut den Index der Datenbank neu und löscht nicht mehr benutzte Einträge.